栀子的药理研究与毒性

【药材名称】：

栀子

【别名】：

山栀子、黄栀子、红枝子、黄果树

【性味归经】：

苦，寒。归心、肺、三焦经。

【主要成分】：

果实含环烯醚萜类成分：栀子甙(gardenoside)，都桷子甙(geniposide)，都桷子素龙胆双糖甙(genipin-1-gentiobioside)，山栀甙(shanzhiside)，栀子酮甙(gardo-side)，鸡屎藤次甙甲酯(scandoside methyl ester)，都桷子甙酸(geniposidic acid)，去乙酰基车叶草甙酸(deacetyl asperulosidic acid)，去乙酰车叶草甙酸甲酯(methyl deacetyl asperulosidate)，10-乙酰基都桷子甙(10-acetylgeniposide) 6〃-对香豆酰基都桷子素龙胆双糖甙( 6〃-p-coumaroyl genipin gentiobio-side)。又含酸类成分：绿原酸(chlorogenic acid)，3，4-二-O-咖啡酰其奎宁酸(3，-4-di-O-caffeoyl quinic acid)，3-O-咖啡酰基-4-O-芥子酰基奎宁酸(3-O-caffeoyl-4-O-sinapoyl quinic acid)，3，5-二-O-咖啡酰基-4-O-(3-羟基-3甲基)戊二酰基奎宁酸[3，5-di-O-caffeoyl-4-O-(3-hydroxy-3-methyl)glutaroyl quinic acid]，3，4-二咖啡酰基-5-(3-羟基-3-甲基戊二酰基)奎宁酸[3，4-dicaffeovl-5-(3-hydroxy-3-methyl glutaroyl)quinic acid]，藏红花酸(cro-cetin)，藏红花素(crocin)，熊果酸(ursolic acid)，藏红花素葡萄糖甙(crocin glucoside)等。还含黄酮类成分：芸香甙(rutin)以及D-甘露醇(D-mannitol)，β-谷甾醇(β-sitosterol)，胆碱(choline)，二十九烷(nonacosane)，叶黄素(xanthophyll)等。
果皮及种子中也含栀子甙、都桷子甙、都桷子甙酸、都桷子素龙胆双糖甙。
花含三萜成分：栀子花酸(gradenlic acid)A、B和栀子酸(gardenic acid)叶含栀子甙，都桷子甙，栀子醛(cerbinal)，二氢茉莉酮酸甲酯(methyl dihydrojasmonate)，乙酸苄檬(limonene)，芳樟醇(linalool)等。
根茎含D-甘露醇，齐墩果酸(oleanolic acid)，豆甾醇(sing-masterol)

【用法用量】：

内服：煎汤，5-10g；或入丸、散。外用：适量，研未掺或调敷。

【功能主治】：

果实：泻火除烦，清热利尿，凉血解毒。用于热病心烦，黄疸尿赤，血淋涩痛，血热吐衄，目赤肿痛，火毒疮疡；外治扭挫伤痛。
根：泻火解毒，清热利湿，凉血散瘀。用于传染性肝炎，跌打损伤，风火牙痛。

【药理作用】：

1．对肝脏功能的影响：
1.1．对肝脏功能的作用：用SD大白鼠分为4组；A组为对照组；B组为正常动物，用2g生药提取物灌胃；C组为结扎总胆管，引起高胆红素血症的动物；D组为高胆红素血症动物，并用2g生药的栀子提取物灌胃。实验测定肝脏Y蛋白、Z蛋白、BSP清除率、胆红素及有关酶的测定。
实验结果表明：
1.1.1．栀子提取物对动物血清和肝匀浆内碱性磷酸酶的活力并无影响。结扎总胆管引起碱性磷酶酶活力增加将近2倍。但栀子提取物对升高了的酶活力并无作用。
1.1.2．栀子提取物对大白鼠血清和肝内乳酸脱氢酶活力的影响极小，4组动物酶活力的波动均在正常范围之内。
1.1.3．栀子提取物对正常动物血清GOT无影响。结扎总胆管后，血清GOT增加7倍，栀子提取物可显着降低升高了的酶达40%。肝内GOT较稳定，4组动物均无明显改变。
1.1.4．栀子提取物对正常动物的酶活力无影响，但能使结扎总胆管动物升高了的酶活力恢复正常，可认为栀子提取物并不增加UDP一GT的活力。
1.1.5．测定肝脏二磷酸脲苷－葡萄糖脱氢酶表明，结扎总胆管可以降低酶活力，栀子提取物能增加正常动物酶活力，同时也能使降低了的酶活力升高。
1.1.6．栀子提取物能增加正常动物的Y蛋白、Z蛋白的量，但不能使由于结扎总胆管而减少的Y蛋白、Z蛋白量增加。表明栀子抗胆红素血症作用与Y蛋白、Z蛋白关系不大。
1.1.7．动物给药后静脉注射BSP(2g/100g体重)，测定血液中及胆汁中的BSP清除率，发现到达峰值时间均有相应的延长，表明BSP从肝内排出的过程受到阻滞。
1.1.8．栀子能降低血清胆红素含量，但与葡萄糖醛酰转移酶无关。因此可以认为栀子提取物对肝细胞无毒性作用，栀子提取物可降低动物血清胆红素水平，但其退黄机制较为复杂，它不增加UDP－GT的活力，也不增加肝内的Y蛋白和之蛋白，也不像茵陈蒿那样，增加胆汁的分沁量。
1.2．肝脏的保护作用：
1.2.1．ICR大鼠预先(24或48小时以前)给于栀子提取物，可防止因半乳糖胺引起的暴发性肝炎。
1.2.2．实验大鼠给于异硫氰酸a-萘酯50mg/kg，可使大鼠血清胆红素和血清碱性磷酸酯酶和丙氨酸氨基转移酶升高，如每日给于栀子粗提物(1.5g/kg，口服，3天)可使因异硫氰酸a-萘酯中毒大鼠的血清胆红素、丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶下降。栀子中提取的成分栀子甙同样有此作用。
1.2.3．对肝脏的影响： 大鼠灌胃藏红花素50mg/kg 8天对肝脏功能无影响，但可引起急性肝脏变色。如服用高剂量100mg/kg 2周则可引起肝损害和黑变，但低剂量10mg/kg 40天并不产生上述情况，上述的肝损害和黑变是完全可逆的。因此藏红花素即使很高剂量对大鼠肝脏的毒性极小，在人服用时不可能达到如此高的剂量，所以藏红花素作为食品着色剂是十分安全的。
2．对胆汁分泌的影响：大鼠、兔实验证明，栀子具利胆作用。其醇提物和栀子甙、藏红花素等均能使胆汁分泌量增加。大鼠口服、静脉注射或十二指肠内给于栀子甙25mg/kg引起胆汁分泌增加，以十二指肠内给药最为显着，几与去氢胆酸钠的效价相当。
3．对胃液分泌及胃肠运动的影响：十二指肠给予栀子甙25mg/kg，能使幽门结扎大鼠胃液分泌减少，总酸度下降，pH值升高，作用相当于硫酸阿托品的1/5-1/10。静脉注射栀子甙和其甙元(Genipin)，剂量分别为 100mg/kg与25mg/kg，能抑制大鼠自发性胃蠕动和匹罗卡品(Pilocarpine)诱发的胃收缩，但作用短暂。低浓度(1 ：25，000)栀子醇提取物能兴奋大鼠、兔小肠运动，高浓度(1 ：1，000)则抑制。小鼠和豚鼠离体回肠试验表明栀子甙有较弱的抗乙酰胆碱和抗组胺作用。
4．促进胰腺分泌作用：杨稚珍等用胆胰插管研究栀子及其不同提取物对大鼠胆胰流量及胰酶活性的影响，结果显示，栀子及其几种提取物有明显的利胰、利胆及降胰酶效应。京尼平甙有最显着的降低胰淀粉酶作用，而其酶解产物京尼平的增加胰胆流量作用最强，持续时间较短。裴德恺的研究认为栀子促进胰腺分泌作用可能与保持胰细胞膜的结构、功能直接有关，从而从细胞水平上论证了栀子治疗胰腺炎的药效基础。初步观察亦发现栀子有使膜脂的过氧化产物减少作用。
5．对中枢神经系统的作用：小鼠腹腔注射栀子醇提取物(栀子果实粉碎后以乙醇渗漉，渗漉液在50℃减压浓缩去醇，制成300%浓缩液)5.69g/kg，能减少小鼠自发活动(踏板法)，与对照组相比较P＜0.01，且与环己比妥钠(静脉注射，50mg/kg)有协同作用，能延长睡眠时间近12倍。但如用药组小鼠灌胃 35g/kg栀子醇渗漉液，然后分别在1、2、3小时，静脉注射环己烯巴比妥钠50mg/kg，记录翻正反射消失时间，结果只有于2小时给药的栀子组能显着延长环己烯巴比妥钠睡眠时间(P＜0.05)。但栀子对苯丙胺诱发活动无对抗作用。小鼠腹腔注射栀子醇提物5.69g/kg，体温可平均降低3℃，大鼠腹腔注射200mg/kg体温下降可持续7小时以上。
6．对心血管系统的作用：栀子煎剂和醇提物对麻醉或不麻醉猫、兔、大鼠，不论口服，腹腔注射或静脉注射给药均有降压作用，其降压作用对肾上腺素升压作用及阻断颈动脉血流的加压反射均元影响。也没有加强乙酰胆碱的降压作用。给予抗组胺药如苯海拉明，对栀子的降血压作用无影响。其降压作用不是由于释放组胺所引起。静脉注射普鲁卡因也不改变栀子的降血压效果，说明其降血压作用与传入神经纤维无关。对神经节无阻断作用。当切断两侧迷走神经后，栀子的降血压作用显着减弱或完全消失，阿托品也可取消其降血压作用。故认为栀子的降血压作用部位在中枢，栀子降血压效应主要是加强了延脑副交感中枢紧张度所致。亦有报道栀子对外周阻力影响不大，离体鼠心灌流实验表明，栀子提取物能降低心肌收缩力。麻醉犬、鼠静脉注射栀子提取物500mg/kg引起的血压下降是由于心收缩容积及心输出量下降。Im 藏红花酸(藏红花素的水解产物)0.01mg/kg，能减少喂饲胆固醇兔动脉硬化的发生率。大鼠静脉注射大剂量1g/kg 的栀子甲醇提取物时，心电图可呈现心肌损伤及房室传导阻滞。但麻醉兔静脉注射栀子甙30mg/kg，对血压、心率和乙电图都无明显影响。栀子果实的热水提取物能刺激体外培养牛主动脉内皮细胞的增殖，从而使血管内膜得以修复。
7．抑菌作用：栀子煎剂对白喉杆菌、金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌有抑制作用，对多种皮肤真菌也有不同程度的抑制作用。
8．致泻作用：去乙酰车叶草甙酸甲酯有泻下作用，小鼠的半数有效量为 0.53g/kg，服用6小时后开始腹泻。羟异栀子甙亦有导泻作用，小鼠口服的半数有效量为 1.2g/kg，服后3小时开始作用。栀子甙的导泻作用半数有效量为 300mg/kg，服药后3小时起作用。栀子甙酸的导泻作用半数有效量 ＞800mg/kg。
9．镇痛作用：栀子甙及其水解产物京尼平对腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体运动有抑制作用。
10．抗炎及治疗软组织损伤的作用：栀子以乙醇回流提取，在40℃以下减压浓缩至粘稠膏状(G1)；将乙醇回流提取后的药渣，用水渗漉，渗漉液水浴蒸干(G2)；将G1部分以甲醇溶解加硅藻土拌匀，以不同有机溶剂洗脱，分别回收溶剂得石油醚部分(G3)，氯仿部分(G4)，乙酸乙酯部分(G5)，甲醇部分(G6)。
然后以栀子甙(C-A)，氢化可的松软膏(H-U)，氢化可的松注射剂(H-I)，外伤止痛膏(H-E)作为对照。观察栀子各分离部位对软组织损伤动物模型的治疗作用和抗炎作用。结果如下：
10.1．栀子各分离部分对软组织损伤模型的治疗作用：
10.1.1．栀子对小鼠软组织损伤模型的实验治疗： 小鼠由特制的软组织打击器制成模型，然后分别涂药，每日1次，连续4次，5天后处死，按外表观察，分5组评分，同时进行组织切片观察，分4级评分。栀子中G2、G3、G4对小鼠软组织损伤无治疗作用，G5和G6具较好的治疗作用。经4次敷药，从外表观察已基本治愈，无出血、瘀血灶。组织学观察，只见轻度肌纤维肿胀及少量点状出血灶，而外伤止痛膏对软组织损伤无明显治疗作用。
10.1.2．G5、G6对家兔软组织损伤的实验治疗方法与1类似。实验表明，G5、G6对家兔软组织损伤同样有明显的治疗效果，敷药1小时后，家兔恢复正常活动，出血、瘀血灶明显好转。敷药4天后，外表已无明显的出血和瘀血灶。5天后处死动物组织学观察，见肌纤维轻度肿胀，部分组织内有点状出血和瘀血灶。实验进一步证明外伤止痛膏对出血和瘀血性组织损伤无明显效果。
10.2．栀子各分离部位的抗炎作用：
10.2.1．对小鼠急性耳肿胀的作用：栀子G1、G5、G6对二甲苯致小鼠耳壳肿胀均有明显作用，抑制率分别达42.1%、62.4%、69.0%。与氢化可的松软膏相比较无显着差异(P＞0.05)。
10.2.2．栀子G5、G6对甲醛致大鼠亚急性足跖肿胀的作用：栀子G5、G6部分对甲醛致大鼠亚急性足跖肿胀具有明显的抑制作用，涂药后24小时，G5、G6对足跖肿胀的抑制率分别达28.7%、46.3%，涂药后48小时更为明显，达47.4%、53.5%。
10.2.3．C-A对小鼠急性耳肿胀的作用：桅子C-A对二甲苯致小鼠耳肿胀以及巴豆油致小鼠耳肿胀均有明显的作用(P＜0.01)，抑制率分别达65.0%、77.3%。
10.2.4．栀子甙(A)对幼鼠器官重量的影响：腹腔注射200mg/kg的栀子甙(A)对幼鼠免疫器官无影响，同时对WBC计数也无影响，而氢化可的松对胸腺、脾脏均有萎缩作用。

【使用注意】：

脾虚便溏者忌服。

【毒性】：

栀子醇渗漉浓缩液(300%)1次给药，腹腔注射和灌胃小鼠的半数致死量分别为17.1g/kg和107.48/kg。栀子甙(Geniposide)和栀子水提物对小鼠的急性毒性很低，前者口服、腹腔注射、静脉注射给药的半数致死量为3g/kg。水提物腹腔注射给药的半数致死量为 5g/kg。京尼平(Genipin)l次给药观察72小时，其口服、腹腔注射、静脉注射对小鼠的 半数致死量 分别为 237、190 与153mg/kg。栀子乙醇提取物小鼠灌胃的半数致死量为107.4g/kg，腹腔注射为 27.45g/kg。栀子乙醇提取物10g/kg 灌胃，连续4天，使小鼠环己烯巴比妥钠睡眠时间延长，肝脏呈灰绿色，乙醇提取物4g/kg 或去羟栀子甙 250mg/kg 灌胃，连续4天，可使大鼠肝微粒体 P-450含量和对硝基苯甲醚脱甲基酶活性降低，肝呈灰绿色。栀子骨髓微核试验、Ames试验和睾丸染色体畸变试验表明，栀子无致突变，致畸效应。

【临床应用】：

1．用于热毒、实火引起的吐血、鼻衄、尿血、目赤肿痛和疮疡肿毒等症。山栀又有凉血止血、清热解毒的作用，用治血热妄行，常与生地、侧柏叶、丹皮等配伍；治目赤肿痛，可与菊花、石决明等配伍；治疮疡肿毒，可与黄连、银花、连翘等同用。
2．用于热病发热，心烦不宁等症。栀子善能泻火泄热而除烦。在外感热病的气分症初期，见有发热、胸闷、心烦等症，可用栀子配合豆豉，以透邪泄热、除烦解郁。如属一切实热火症而见高热烦燥、神昏谵语等症，可用本品配黄连等泻火而清邪热。
3．本品又能泄热利湿，可用于湿热郁颉所致的黄疸、面目皮肤发黄、疲倦、饮食减少等症，常与黄柏、茵陈蒿等同用。又用生栀子研末，与面粉、黄酒调服，有消肿活络的作用，可用于跌仆损伤、扭挫伤、皮肤青肿疼痛等症，为民间常用的吊筋药，尤其适用于四肢关节附近的肌肉、肌腱损伤。

（1）茵陈蒿汤（《伤寒论》）主治湿热黄疸。茵陈18g，栀子9g，大黄6g。上三味，以水一斗二升，先煮茵陈，减六升，内二味，煮取三升，去滓，分三服。方中栀子为臣药，请热降火，通利三焦，引湿热自小便而出。
（2）栀子厚朴汤（《伤寒论》）治伤寒下后，心烦服满，卧起不安者：栀子（劈）14个，厚朴（炙，去皮）12 g，知实（水浸，炙令黄）4枚。上3味，以水3.5升，煮取1.5升，去滓。分2服，温进1服（得吐者，止后服）。

①治疗急性黄疸型肝炎
取山栀制成10％及50％两种煎剂，每天3次饭后服用。一部分病人用10％煎剂每次10毫升，以后逐渐递增至50毫升；另一部分病人用50％煎剂，每次10～15毫升。共治19例，7例痊愈，10例接近痊愈。住院9～63天不等，平均30.3天。
②治疗扭挫伤
将山栀子捣碎，研成粗粉，以温水调成糊状，加入少许酒精，包敷伤处。一般3～5天更换1次，如肿胀明显可隔天更换1次。骨折者不宜使用，脱臼者应先整复后再用。如有肢体麻痹，应配合理疗及针灸治疗。治疗407例，24小时内疼痛消失者328例；48小时内消失者66例；72小时内消失者13例。疼痛平均消失时间为30小时。肿胀消退时间平均为2.5天；血肿吸收时间平均为7.8天；功能恢复时间平均为5.1天。或用黄栀子、明乳香加适量黄酒，搅拌后放锅内蒸成糊膏状，待微温时敷于患部，厚度以1～1.5厘米为宜。用时先在局部涂凡士林1层，然后再敷药，上盖油纸，绷带包扎。间隔2～3天换药。治疗56例，除2例疗效不佳外，54例均治愈。亦可用黄栀子粉2两，面粉1两，鸡蛋1个，烧酒适量，调成糊状敷于局部，待药干后更换新药。一般在敷药2次后即见效果。
③用于止血
取黄栀子粉100克，以20％明肢液调成膏状，烘干碾成100号细粉，再加适量苯甲酸，高压消毒备用。对一般上消化道出血每次服3～6克，每日3次。亦可用作局部止血剂。

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