钩藤的药物药理作用研究

【药材名称】：

钩藤

【别名】：

吊风根、双钩藤、金钩草、倒挂刺、鹰爪风

【性味归经】：

甘，凉。入肝、心经。

【主要成分】：

1．钩藤 钩茎、叶含2-氧代吲哚类生物碱；异去氢钩藤碱(isocorynoxeine)，异钩藤碱退职为异钩藤酸甲酯(isorhynehophylline,isorhynchophyllic acid methylester)，去氢钩藤碱(corynoxeine)，钩藤碱即为钩藤酸甲酯(rhynchophylline,rhyn-chophyllic acid methylester)，吲哚类生的碱、去氢硬毛钩藤碱(hirsuteine)，硬毛钩藤碱(hirsutine)，柯楠因碱(corynantheine)，二氢柯楠因碱(dihydrocorynantheine)及痕量阿枯米京碱(akuam-migine)。叶还含吲哚类生物碱葡萄糖甙：6′-阿魏酰基长春花甙内酰胺(rhynchophine)，长春花甙内酰胺(vincoside lactam)，异长春花甙内酰胺(strictosamide,isovincoside lactam)，吲哚类生物碱：瓦来西亚朝它胺(vallesiachotamine)及酚性化合物：左旋-表儿茶酚(epicathechin)，金丝桃甙(hyperin)，三叶豆甙(trifolin)。此外还含地榆素(sanguiin)，甲基6-O-没食子酰原矢车菊素(3-O-galloyl procyanidin)，糖脂(glycolipid)，已糖胺(hexosamine)，脂肪酸和草酸钙(calcium oxalate)。钩藤还含β-(yohimbine)及缝籽木蓁甲醚(geis-soschizine methyl ether)。
2．华钩藤 钩茎含2-氧代吲哚类生物碱：异翅柄钩藤酸(isopteropodic acid)，翅柄钩藤酸(ptcropodic acid)，帽柱木酸(mi-traphyllic acid )，吲哚类生物碱：四氢鸭脚木碱(tetrahydroal-stonine)，异翅柄钩藤碱(isopteropodine)即异翅柄钩藤酸甲酯(isopteropodic acid methyl ester)异钩藤碱。翅柄钩藤碱(pteropo-dine)即翅柄钩藤酸甲酯(pteropodic acid methylester)，钩藤碱A(7-isorormosanine),帽柱木碱即为帽柱木酸甲酯(mitraphylline,mitraphyllic acid methyl ester)。钩藤碱、异钩藤碱N-氧化物(isorhynchophylline N-oxide)，翅柄钩藤碱N-氧化物(pteropodine N-oxide)，钩藤碱N-氧化物(rhynchophylline N-oxide)，帽柱木碱 N-氧化物(mitraphylline N-oxide)。含东莨菪素(scopole-tin)3. 大叶钩藤 叶含2-氧化吲哚类生物碱：异钩藤碱，钩藤碱，柯诺辛碱(corynoxine)，柯诺辛碱(corynoxine)B。

【用法用量】：

内服：煎汤（不宜久煎），1.5～3钱；或入散剂。

【功能主治】：

清热平肝，息风定惊。用于头痛眩晕，感冒夹惊，惊痫抽搐，妊娠子痫；高血压。

【药理作用】：

1．对心血管系统的作用：
1.1．降压作用：钩藤煎剂、乙醇提取物、钩藤总碱和钩藤碱，无论对麻醉动物或不麻醉动物，正常动物或高血压动物，也不论静脉注射或灌胃给药均有降压作用。且无快速耐受现象。麻醉兔静脉注射钩藤煎剂2-3g/kg或麻醉犬静脉注射该煎剂0.05g/kg，均可使血压比原水平降低30-40%，持续3-4小时以上。麻醉猫静脉注射钧藤煎剂6.25g/kg，钩藤总碱盐酸盐20mg/kg、钩藤碱盐酸盐20mg/kg，血压均呈三相变化：先降压，随之很快回升，然后又下降，降压幅度分别为30-70%、13.9-23.2%和11.7-41.7%，维持3-4小时。但钩藤煎剂久煎则降压作用减弱，以煎20分钟以内为宜。钧藤乙醇提取物3g/kg的降压程度与煎剂2g/kg相似。猫静脉注射钩藤碱20mg/kg或钩藤总碱20mg/kg均有降压作用；大鼠灌胃钩藤总碱50mg/kg.天20天或钩藤碱50mg/kg.天15天，均有显着降压作用。用肾型高血压大鼠，分别灌胃钧藤煎剂8g/kg、钩藤总碱50mg/kg和钩藤碱50mg/kg，每日1次，连续15-20天，血压于第3-5天开始下降，第7-15天降至最低，平均降压分别为16.9mmHg、12mmHg和18mmHg；钩藤碱20mg/kg，腹腔注射，可使大鼠当天血压下降，用药8天，平均降压24mmHg。麻醉犬12只，静脉恒速灌注钩藤总碱20mg/kg后出现血压下降；心输出量先短暂增加继而略有减少；总外周血管阻力在降压初期明显降低；心率显着减慢；心搏量明显增加。钩藤总碱通过降低外周阻力(早期)和减少心输出量(后期)引起降压。
从钧藤碱对麻醉犬和猫心肌力学的影响中，采用dp/dt做为采用多指标综合分析，在测定dp/dt的同时，用应力计弓测定左室壁肌张力，作为一个心肌收缩力指标，并结合负荷依赖性小，反映收缩性能水平急性改变敏感的VcE类指标，观察钧藤碱对其心脏的肌力效应。静脉注射钩藤碱20mg/kg后，显着降低LVP，dp/dtmax，LVMT，Vpm，和Vmax等心肌收缩性指标；钩藤碱可使心室内压下降，故TTI减小，表示心肌能量和O2的消耗减少，在心肌供应不足时可能具有保护意义。钩藤碱虽有明显的负性肌力作用并能减少O2，然而各项指标在药后15分钟左右趋于恢复，表明其抑制心肌收缩性能的作用是可逆的。该药降压作用除血管扩张、外周阻力降低外，部分与心肌收缩性能受抑也有关系。用离体兔胸主动脉条，探讨钩藤碱扩张血管的机理，并与异搏定相比较。两者可使K+和去甲肾上腺素所致的收缩张力下降，K+收缩的作用显着大于去甲肾上腺素，两药明显减弱去甲肾上腺素收缩反应中内Ca+释放部分，并使K+、去甲肾上腺素和Ca2+量一效曲线右移，最大反应压低，提示钧藤碱阻滞外Ca2+内流和内Ca2+释放，其特点与异搏定相似。钧藤的甲醇提取物给大鼠静脉注射0.1mg/kg，也有强而持久的降压作用。
1.2．对血流动力学的影响：钩藤碱对清醒大鼠的血流动力学效应表明：LVSP，Vmax，dp/dtmax立即显着下降，其下降幅度分别为一7.8%、一15.9%和一23.2%，维持5，10，20分钟不等，然后逐渐恢复至药前水平，而LVSP至90分钟时显着高于给药前。SAP，DAP及MAP亦均立即显着下降，其中SAP下降的维持时间较后两项短，于30分钟时恢复，DAP在30分钟时亦虽略有回升，但至60分钟又低于正常，而MAP在观察内一直低于正常水平。从SAP和DAP下降的绝对值和百分率来看，DAP均大于SAP。LVEDP在刚给完药时明显上升，1分钟后又降至低于药前水平。HR立即显着下降，其最大变化值为一35.3%，在观察的90分钟内一直明显低于药前水平。LVP-(dp/dtmax)P-1 LOOP明显缩小，以药后1分钟时最为明显，随后逐渐恢复正常。
2．镇静和抗惊厥作用：钧藤煎剂或醇提物0.1g/kg 腹腔注射，能抑制小鼠自发活动，维持3-4小时，并能对抗咖啡因所致动物自发活动增强，但即使剂量加大至2.5g/kg也不能增强戊巴比妥钠所致催眠作用，却能延迟大剂量戊巴比妥钠引起的动物死亡时间。剂量增至5-10g/kg，仍不能使动物翻正反射消失。钧藤钩和茎的煎剂1g/kg 腹腔注射，能使大鼠大脑皮层兴奋性降低，冲动总合能力减弱，部分大鼠阳性条件反射受影响，使反射时间延长。而对分化抑制和非条件反射却无明显的影响。
钧藤醇浸剂2g/kg皮下注射给药，对豚鼠的实验性癫闲病有防治作用，能制止癫闲发生，但停药3天又会复发。同时，还能防止豚鼠致癫闲区剪毛引起的暴殄。
3．对子宫平滑肌收缩反应的影响：平滑肌细胞的收缩反应必须在Ca2+的参与下激发收缩蛋白的活动方能实现。用高K+溶液使子宫平滑肌去极化，开放细胞膜上的电位依赖性Ca2+通道(PDC)，促使Ca2+内流诱出子宫较长时间的收缩。异搏定(Verapamil)呈时间和剂量依赖性地松弛这种收缩反应，提示有抑制PDC，阻断Ca2+内流。钧藤碱亦具同样的效应，表明也可能抑制PDC。钩藤碱还能抑制催产素所致大鼠离体子宫的收缩，且随剂量的增大而增强，并被加入过量的CaCl2(2mM)所对抗。
4．其它作用：钧藤碱能抑制离体和在位蛙心、兔心。并能抑制蛙和小鼠的呼吸和缩小瞳孔的作用。毛帽柱木碱和去氢毛帽柱木碱ia麻醉犬3-1000μg /只，有剂量依赖性的舒张后肢血管，其强度与罂粟碱相似。钩藤碱对乙酰胆碱或高钾去极化后Ca++诱发的结肠带收缩均产生剂量依赖性抑制作用，量效曲线显示，钩藤碱呈非竞争性拮抗CaCl2作用。钧藤碱具有显着抑制血小板聚集和抗血栓形成作用 对心肌电生理作用随剂量增加而增强。

【使用注意】：

①《本草新编》：最能盗气，虚者勿投。
②《本草从新》：无火者勿服。

【毒性】：

小鼠1次腹腔注射之半数致死量：钩藤煎剂为29．0土0．8g/kg；钩藤总碱为 l44．2土3．1mg/kg；钩藤碱为162.3mg/kg；总碱口服为514.6土29.1mg/kg。在亚急性毒性方面，家兔每日用钩藤煎剂灌胃2次，每次5g/kg(比治疗量大2.5倍)，连服10天，无中毒症状。钩藤总碱50mg/kg连续给药14天，不引起大鼠内脏的病理改变；剂量加倍，虽肝脏有轻度炎症变化，停药后即恢复正常；对饮食、体重及外观行为均无影响。

毒性：钩藤碱和钩藤总碱小鼠腹腔注射的半数致死量分别为162.3mg/kg 与144.2mg/kg，中毒时活动减少，全射无力；煎剂每日10g/kg分2次给兔灌服10天，钩藤总碱以50mg/kg给大鼠灌胃14天，均未见毒性症状与内脏病理形态的变化；钩藤总碱按每公斤50mg与100mg分别给幼大鼠灌服二月，低剂量组对生长、发育，肝、肾功能及血象均无明显影响，而高剂组的致死动物的心、肝、肾均呈明显的病理变化，因此大剂量或长期服用时，应注意肝、肾功能的检查。
钩藤煎剂对小鼠腹腔注射的半数致死量为26.1±4.3g/kg或29.05±0.8g/kg。钩藤嫩枝煎剂则为35.2±5.4g/kg。钩藤总碱盐酸盐对小鼠灌胃和腹腔注射的半数致死量分别为514.6±29.1mg/kg和 144.2±3.1mg/kg。钧藤碱对小鼠腹腔注射和皮下注射的半数致死量分别为162.3mg/kg和165mg/kg。
家兔灌胃钩藤煎剂5g/kg，每日2次，连续10天，无明显中毒症状。幼年大鼠灌胃钩藤总碱盐酸盐50mg/kg(治疗剂量)，每日1次，于14天后解剖观察，未见内脏法生病理形态改变。但剂量加倍时，肝脏出现轻度炎性改变，停药后可很快恢复。断乳大鼠灌胃钧藤总碱盐酸盐50-100mg/kg，每日1次，连续2月，停药后再观察1月，小剂量(50mg/kg)对动物生长、发育、肝、肾功能及血象均无明显影响，病理检查仅见肾脏轻度营养性障碍。大剂量(100mg/kg)则可使动物致死。死亡的动物心、肝、肾均有明显的病变。

【临床应用】：

1．对神经机能失调者疗效甚显著，服药5～10天症状即可明显减轻。病期愈早疗效愈好，属于第三期者多无降压效果，但有些患者血压虽无明显变化，而症状却有明显改善。治疗中未见副作用。用法：钩藤加水煮沸10～20分钟，使成20％浓度，每次20～30毫升，日服3次；或每日用钩藤2两，放入沸水中保持沸点15～20分钟，制成煎液200毫升，中、晚分服，4～6日为一疗程。
2．用于治疗高血压病有一定疗效:据100余例的观察，服药后多数患者血压均有不同程度的下降，有的可降至正常或接近正常范围。随着血压的下降，头晕、头痛、心慌、气促、失眠等自觉症状亦相应减轻或消失。据部分病例观察，血压下降开始于服药后2～7日，10日之后降压效果即很显著，有时还可继续下降。血压下降的曲线呈斜坡状，显示本品作用温和。个别病例在服药期间有回升现象，但波动的幅度甚小，且不伴有症状恶化。
3．根据祖国医学传统经验，钩藤不宜久煎，否则影响效力；现代药理实验亦证明，钩藤煮沸超过20分钟时，降压的有效成分便部分破坏。日用量3～5钱的疗效不满意，而以2～2.5两疗效较好。


　　1．治肝阳偏亢，肝风上扰证。头痛，眩晕，失眠，舌红苔黄，脉弦。天麻9g，钩藤12g，石决明18g，栀子9g，黄芩9g，川牛膝12g，杜仲9g，益母草9g，桑寄生9g，夜交藤9g，朱茯神9g。水煎服。方中钩藤入肝经，有平肝熄风之效，为君药。（《中医内科杂病证治新义》天麻钩藤饮）

　　2．治肝热生风证。高热不退，烦闷躁扰，手足抽搐，发为痉厥，甚则神昏，舌绛而干，或舌焦起刺，脉弦而数。羚角片4.5g，双钩藤9g，霜桑叶6g，滁菊花9g，鲜生地15g，生白芍9g，川贝母12g，淡竹茹15g，茯神木9g，生甘草3g。水煎服。方中钩藤苦微寒，入肝、心包经，有清热平肝熄风之效，为君药。（《通俗伤寒论》羚角钩藤汤）

　　3．治肝热生风之小儿天钓。惊悸火热，牙关紧闭，手足抽搐，头目仰视等。钩藤9g，羚羊角0.3g，全蝎1g，人参3g，天麻6g，甘草2g。水煎服。方中钩藤苦微寒，入肝、心包经，有清热平肝熄风之效，为君药。（《医宗金鉴》钩藤饮）

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