大青叶的药理与临床研究

【药材名称】：

大青叶

【别名】：

蓝腚叶、蓝叶、蓝菜、大青。

【性味归经】：

苦，寒。归心、胃经。

【主要成分】：

叶含靛蓝（indigo，indigotin），菘蓝甙（isatan）B，靛玉红（indirubin）。还含铁、钛、锰、锌、铜以及钻、镍、硒、铬、砷等无机元素。菘蓝甙水解可变为靛蓝和呋喃木糖甜酸（D-xylo-5-hexulofuranosonic acid）。

【用法用量】：

内服：煎汤，10-15g，鲜品30-60g；或捣汁服。外用：捣敷；煎水洗。

【功能主治】：

清热解毒，凉血消斑。用于温邪入营，高热神昏，发斑发疹，黄疸，热痢，痄腮，喉痹，丹毒，痈肿。

【药理作用】：

1．解热作用：蓼蓝叶煎剂5-10g/kgig，可使霍乱、伤寒混合疫苗引起发热的家兔体温明显下降。大青叶煎剂（100%）按1:10加于含金黄色葡萄球菌培养液中，30分钟后即有杀菌作用。氯仿提取物有抗内毒素作用。
2．抗癌作用：
2.1．对治疗慢性粒细胞白血病的作用 靛玉红对L7212白血病小鼠的抑制率较高，从动物实验观察靛玉红与其他抗癌药进行比较。
2.1.1．靛玉红对正常豚鼠细胞免疫功能的影响 对正常豚鼠（体重300-400g）每日ig靛玉红悬液（以吐温作表面活性剂），100-200mg/kg，给药43-60d，以吐温及环磷酰胺作对照，观察末梢血中淋巴细胞数、OT皮肤迟发型超敏试验、PHA淋巴细胞转化试验及巨噬细胞吞噬功能试验，结果除巨噬细胞吞噬功能三组相似外，其他各项靛玉红组与吐温组均无明显差别，而环磷酰胺组显着低于前二组。病理观察，靛玉红组与吐温组均无明显改变，而环磷酰胺组增生明显减低，呈急性骨髓衰竭。
2.1.2．体液免疫方面抗体生成试验观察 对每只豚鼠im25%绵羊红细胞，隔日1ml，第四次注射后7d取心血，测定抗绵羊红细胞抗体的凝集及溶血效价。结果：免疫前豚鼠血清与绵羊红细胞凝集反应和溶血反应均为阴性，免疫后靛玉红与吐温组上述效价显着地高于环磷酰胺组，靛玉红组略高于吐温组。
2.1.3．对正常造血细胞生成动力学作用 以正常小鼠、大鼠、豚鼠为实验对象，研究了长期大量应用靛玉红对造血集落形成细胞、骨髓细胞增殖能力、骨髓容量以及末梢血象的作用，并以马利兰及阿糖胞甙作比较。结果：无论内源法与外源法，大剂量靛玉红（相当于临床成人剂量50倍）并无明显抑制小鼠造血集落形成细胞（CFUs）的作用，而马利兰组CFUs及脾重均显着减轻。骨髓细胞3H-脱氧胸腺嘧啶核甙（3H一TdR）掺入实验：结果大剂量靛玉红给药14d，其股骨有核细胞容积、10?骨髓细胞及股骨细胞cpm均与对照接近，而马利兰及阿糖胞甙组骨髓有核细胞计数及股骨cpm均明显减低，见表5。大鼠及豚鼠长期投与靛玉红，其骨髓组织学容量及骨髓有核细胞3H一TdR掺入与对照组均无差异。
2.1.4．对小鼠、大鼠及豚鼠末梢血象的影响 大剂量靛玉红给药14d及30d，白细胞、红细胞比积及网织红细胞与对照组比较均无明显改变，而马利兰给药30d组三项指标均明显受抑制。
从临床观察发现靛玉红对慢性粒细胞白血病患者的细胞兔疫功能有明显的提高，对染色体ph1阳性率和畸变率，SCE率等计数结果与治疗前比较差异非常显着或显着。从临床疗效观察，效果亦较好。其特点为靛玉红对体液免疫功能无抑制作用，对实验动物正常造血动力学无明显影响。超微结构下骨髓细胞呈核溶现象，不同于三尖杉酯碱等药物呈凋落现象。
2.2．合成靛玉红的抗肿瘤作用 合成品的靛玉红为紫红色粉状结晶，mp348-353℃，纯度在97%以上，按常规的肿瘤接种方法及疗效评定标准观察了合成靛玉红对几种动物移植性肿瘤的疗效。一般于接种后24h，将该药用植物油及阿拉伯胶配成乳剂，按每天50或200mg/kg剂量，连续给动物ig或ip8-10d，结果对小鼠白血病L7212及P388，未见有明显的治疗作用。但对小鼠Lewis肺癌及大鼠walker癌256，无论po或ip，均有明显的抑制作用。
由于靛玉红的水溶性及脂溶性均较差，影响吸收，为此采用了不同剂型和剂量观察对动物肿瘤的疗效。
2.3．半合成的靛玉红抗肿瘤作用 按国内常用的体内筛选方法，观察了半合成品靛玉红对大鼠瓦克癌肉瘤256，小鼠肉瘤180和615小鼠淋巴白血病L7212的疗效。
2.4． 靛玉红衍生物的抗肿瘤活性 由于靛玉红存在剂型单一，不能多种途径给药，且有部分患者用药后发生消化道反应，甚至便血等。因此进行了靛玉红衍生物的合成研究，通过合成15个衍生物对动物肿瘤的疗效和毒性观察，认为N，N'-二甲基靛玉红、N-甲基靛玉红甲肟、N-甲基靛玉红肟甲醚、N一乙酰基靛玉工红四个衍生物对大鼠W256的抗肿瘤活性与靛玉红相似，毒性也不大。其中N，N'-二甲基靛玉红和N一甲基靛玉红肟的抗肿瘤活性比靛玉红强，不但对大鼠W256有效，还对靛玉红不敏惑的L7212有效。
本品所含的靛玉红对小鼠肉瘤180也有一定的抑制作用。对大鼠瓦克癌瘤256，ip和200mg/kg，共6-7日，抑制率分别为23-33%。Sc200mg/kg2次，可延长瓦克癌256腹水型大鼠生存时间43%。对小鼠Lewis肺癌亦有明显的抑制作用。临床用于治疗慢性粒细胞性白血病，疗效与马利兰相当，且无明显骨髓抑制作用。
3．抗菌作用：路边青叶煎剂在试管内对多种痢疾杆菌均有杀菌作用；不论对合霉素、呋喃西林、磺胺噻唑、小檗碱敏感或耐药之痢疾杆菌，对路边青叶均很敏感。对脑膜炎球菌亦有杀灭作用。对钩端螺旋体波蒙那群、黄疸出血群沃尔登型、七日热型也有杀灭作用。本品所含的色胺酮，对引起脚癣的皮癣菌有很强的抗菌作用。其MIC（ug/ml），须发癣菌为3.1，红色发癣菌3.1，断发癣菌3.1，大小孢霉3.1，石膏状小孢霉6.3，乳状表皮癣菌3.1，枯草杆菌25，多粘芽胞杆菌50。对杆菌和皮真菌特别有效。
蓼蓝叶煎剂5g/kgig，可使大鼠甲醛性脚肿减轻或消退加速。蓼蓝叶煎剂10g/kgig家兔，可抑制二甲苯引起的局部皮肤炎性反应，降低毛细血管通透性。
4．利胆作用：大青叶对狗有明显增加胆汁分泌的作用;
5.抗炎作用：大青叶(菘蓝)煎剂大白鼠灌胃,对于甲醛性关节炎骨明显的抗炎作用。
6．对平滑肌的作用：浸剂及注射剂对离体兔肠肌有抑制作用，肠蠕动减弱，振幅减小，且持续时间较长，不易自行恢复，其抑制作用随浓度的增加而加强。蓼蓝叶煎剂对离体豚鼠子宫平滑肌有兴奋作用。小剂量（0.1g）产生有力的节律性收缩，剂量增加至0.25g时，呈强直性收缩，持续时间较久。
7．对机体防御机能的影响：小鼠ip葡萄球菌后，ig蓼蓝叶煎剂10g/kg，可增强腹腔中白细胞对细菌的吞噬作用，提高吞噬指数。
8．对心、血管系统的作用：蓼蓝叶煎剂（相当生药0.125g）对离体蟾蜍心脏有抑制作用，作用随剂量增加而增大，甚至可使心脏停搏。对大鼠下肢血管有扩张作用，当血管呈收缩状态时，扩张作用尤为明显。
9．对血小板聚集的作用： 本品所含的pt-1、pt-2可抑制用ADP（Adenosinediphosphate）所引起的血小板聚集作用。

【使用注意】：

脾胃虚寒者忌服。

【毒性】：

急性毒性 体重18-22g的小鼠10只，用靛玉红（1%西黄蓍胶混悬液）ig，剂量为5g/kg，体积为1ml，每天1次，连续5次，观察1wk,未见动物发生死亡和出现明显毒性反应。
亚急性毒性 体重80-100g?大鼠30只，分3组，500mg/kg小剂量组、1000mg/kg大剂量组的靛玉红（1%西黄蓍胶混悬液）ig，对照组以同体积1%西黄蓍胶液ig，每日1次，连续3wk，结束后处死一半动物，余下动物wk4末处死。结果，3个组的动物食欲和体重无明显差异，心电图在实验过程中均在正常范围内。外周血象，在用药组较用药前白细胞有显着增高， 4周又恢复到给药前水平。肝、肾功能无明显差异，病理切片观察，小剂量组中在4只大鼠中有2只肝组织普遍出现肝小叶周边细胞浊肿，胞浆变空，而给药4周的4只动物却无此现象。大剂量组给药3周时未见异常，而给药4周的4只动物中有1只出现细胞弥漫性坏死。其余均未见特殊病变。
靛玉红对犬的亚急性毒性：4组犬，每组3只，除对照组外，分别ig靛玉红20、100、200mg/（kg.D），连续6mo。相当临床试用剂量五倍的小剂量组未出现任何毒性反应；中剂量组在服药10-30日之间出现轻微的腹泻，3只犬中有1只在服药5mo后SGPT有轻微升高，有灶性肝细胞坏死；大剂量组在服药4-60d之间出现严重的腹泻、便血，服药3moSGPT开始升高，服药6mo的病理切片显示有明显中毒性病灶，3只犬中有1只在服药3mo后死亡。但3种剂量对血象、骨髓象都无明显抑制，对肾功能、心电图也无影响。犬ig200mg/（kg.d），3mo3只犬有1只死亡。

【临床应用】：

①防治上呼吸道感染
预防：每日用大青叶6钱，水煎2次，混合，上、下午分服，连服6天。观察100人，服药后发病者占10％；而对照组（未服药）250人中发病者占24％。治疗：3岁以下每次3钱，每日3～6次，水煎服。168例患儿用药后半数在4～12小时内退热，平均退热时间约在17小时左右；另报道78例，2～6岁每次2～6钱，6～14岁O.5～1两，水煎，日服3～6次，亦有效果。此外，用大青叶、贯众各1斤，加水5000毫升，煎至2000毫升。成人每服100毫升（首次加倍），每日3～4次。据100例观察，大部分病例在1～3天内体温恢复正常，其它症状也随之逐渐消失。
②治疗流行性乙型脑炎
据数百例的观察，治愈率达93~98％。大多数病例于服药后1～4天内体温降至正常，继之头痛消失，其它症状亦渐次缓解，但病理反射大多于热退后3～5天才消失。据临床观察，单味大青叶对轻，重型效果较好，对极重型等危急病例，须结合其它中西疗法处理。即使在使用单味大青叶治疗过程中，亦常须采用针灸、西药等对症处理，或按辨证施治原则加用其它中药。各地报道所用大青叶的品种不一，有十字花科的菘蓝，也有爵床科的马蓝，一般临床应用时亦未加区别。剂量及用法：煎剂内服，5岁以内者1～6钱，6～14岁0.5～1两，每3～4小时服1次，病情减轻后改为4～6小时1次或每日3次，服至体温正常3日后停药。昏迷病例可用鼻饲法灌入。
③治疗流行性感冒
大青叶煎剂每次10毫升（相当于生药1两），日服3次，连用3～5天。治疗24例，9例在1天内体温降至正常，其余在2～6天内体温下降至正常。
④治疗急性阑尾炎
每日用木青叶3两，分3次煎服，或用大青叶1两配合元胡、木香、香附、赤芍各3钱煎服，治疗13例，均有疗效。服药后多数在2～6天内疼痛和压痛消失，白细胞和体温恢复正常，1例在第9天压痛消失。
⑤治疗慢性支气管炎
用大青叶3两，配合胡颓叶1两、莱菔子5钱，为1日量，水煎分3次服。根据52例观察，近期有效率为75％。镇咳祛痰作用较好，平喘作用不明显。对单纯性的效果优于合并肺气肿者。
⑥治疗麻疹肺炎
用100％大青叶糖浆与100％蒲公英浓缩煎液等量混合内服。每周岁3～5毫升，每日3次。治疗小儿麻疹肺炎150例，多数于4～5天症状和体征悄失，病儿精神良好，呼吸正常，食欲增进，胸部x线透视阴影消失。追踪1月未见复发。
⑦治疗急性传染性肝炎
对急性普通型传染性肝炎效果最为显著。用大青叶配合丹参、郁金、贯众、大枣组成复方治疗100例急性无黄疸型传染性肝炎，有效率达94％。服用大青叶后多数在3～10天内自觉症状消失或基本消失，肝功能检验恢复或接近恢复者一般为2～20天。用法：大青叶（蓼蓝）成人每次1两煎服，根据病情轻重每日3～6次。
⑧治疗钩端螺旋体病
大青叶（爵床科马蓝）成人每次1～1.5两，小儿5岁以下海岁1钱，6～12岁6～8钱，12岁以上0.9～1两，水煎服，每日4～8次。治疗41例，多数病例在用药后1～2天内体温降至正常，同时中毒症状消失，疗效显著者占68.2％。与青霉素治疗组对照，疗效并不逊色，如两者合并使用，则效果似更显著。
⑨治疗细菌性痢疾及急性胃肠炎
成人每日用于大青叶（大部分为马鞭草科路边青，少部分为爵床科马蓝）45克煎汁1次顿服，或90克2次分服，连服至痊愈后1～2日停药。治疗菌痢（其中慢性者1例，余均为急性）及急性胃肠炎计300余例，均获较好效果。治疗后完全退烧所需时间为1天左右，排便次数和大便外观恢复正常及镜检阴性所需时间平均不足5天，随访未见复发或转为慢性者。本法曾用以治疗小儿腹泻亦获较好效果。

大青叶对多种细菌性及病毒性疾病均有效果。除治疗上述疾病外，临床上曾广泛应用于内、外、妇、儿、口腔、五官等科感染性疾患，如急性传染性淋巴细胞增多症、胆管炎、多发性疖肿、产褥热、乳腺炎、流产后感染、扁桃体炎、扁桃体周围脓肿、牙周炎等，均取得不同程度的效果。此外，曾报告1例患者，因口腔溃疡用大青叶（马鞭草科路边膏）液注射后引起血尿反应，经停药及对症处理后即止。

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