酸枣仁的药理与临床研究

【药材名称】：

酸枣仁

【别名】：

山枣仁、山酸枣

【性味归经】：

甘、酸，平。归肝、胆、心经。

【主要成分】：

酸枣仁含生物碱：酸枣仁碱（sanjoinine）A、B、D、E、F、G1、G2、Ia、Ib、K，其中碱A就是欧鼠李叶碱（frangu-foline），碱E就是荷叶碱（nuciferine），碱Ia就是原荷叶碱（nornu-ciferine），碱Ib就是去甲异紫堇定（norisocorydine），碱K就是右旋的衡州乌药碱（coclaurine），N-甲基巴婆碱（N-methylasimilo-bine），酸李碱（zizyphusine），5-羟基-6-甲氧基去甲阿朴啡（caaver-ine，5-hydroxy-6-methoxynoraporphine），安木非宾碱（amphibine）D。还含酸枣仁环肽（sanjoinenine）。还含三萜类：白桦脂酸（betulinic acid），白桦脂醇（betulin），美洲茶酸（ceanothic acid），麦珠子酸（alphitolic acid），酸枣皂甙（jujuboside）A、B，以及胡萝卜甙（daucosterol）。又含黄酮类：斯皮诺素（spinosin），即是2-O-β-D-吡喃葡萄糖基当药素（2-O-β-D-glucopyrano-sylswertisin），酸枣黄素（zivulgarin），6＇＇＇-芥子酰斯皮诺素（6＇＇＇-sinapoylspinosin），6＇＇＇-阿魏酰斯皮诺素（6＇＇＇-feruloylspinosin），6＇＇＇-对香豆酰斯皮诺素（6＇＇＇-p-coumaroylspinosin），当药素（swer-tisin），6，8-二-C-葡萄糖基芹菜素（vicenin Ⅱ），芹菜素-6-C-[（6-O-对羟基苯甲酰）-β-D-吡喃葡萄糖基（1→2）]-β-D-吡喃葡萄糖甙[apigenin-6-C-[（6-O-p-hydroxybenzoyl）-β-D-glucopyranosyl（1→2）]-β-D-glucopyranoside]等。还含苏氨酸（threonine），缬氨酸（valine），蛋氨酸（methionine），亮氨酸（leucine），异亮氨酸（isoleucine），赖氨酸（lysine），苯丙氨酸（phenylalanine）等17种氨基酸和钾、钠、钙、锌、铁、铜、锰等多种金属元素。又含阿魏酸（ferulic acid），维生素C及植物甾醇，环磷酸腺苷（cyclic adenosine 3＇,5＇-monophosphate）等。

【用法用量】：

内服：煎汤，6-15g；研末，每次3-5g；或入丸、散。

【功能主治】：

补肝，宁心，敛汗，生津。用于虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗，津伤口渴。

【药理作用】：

1．镇静催眠作用：酸枣仁水溶性提取物，每ml相当于7.5g生药，将原液稀释为1：1，l：0.5，1：0.25 3种浓度，pH＝9，用量每20g用1.0ml。
1.1．对小白鼠一般活动的影响：
1.1.1．直接观察法试验：取体重18.0±1.0g小白鼠，各半，给药前先观察其正常活动情况，然后给予不同浓度酸枣仁水溶性提取物1.0ml/20g ig。
1.1.2．光电镇静法试验：用十字交叉光束的二个光导管串联组成光电镇静器，用积数器记录10分钟内小鼠自发活动次数。在药物浓度为1：1与1：0.7组小鼠活动显着减少。
1.1.3．排水量法试验：参考Komlos等的抖笼排水装置用单位时间内的排水量表示小白鼠的活动情况。小白鼠分为大剂量组（1 ：0.5），小剂量组（1 ：0.25）和对照组，1次ig给药，30分钟后开始观察15、30分钟内排水量，1：0.5药物组比对照组排水量显着减少(P<0.01)。
1.1.4．抖笼法试验：选体重18±1.0g小鼠，随机分两组，每组10只，给药组用 1：1酸枣仁水溶液ig 1.0ml/20g体重，30分钟后放入抖笼内观察10分钟内活动情况。结果给药组自发活动明显降低。酸枣仁石油醚提取液、正丁醇萃取液、乙酸乙酯萃取液（以上的提取液每1ml相当原生药10g）水煎剂（浓度为每1ml相当原生药1g），pinosin配成每1ml相当原生药1mg。采用抖笼法自身对照试验。结果见表4，除石油醚提取液无效外，均显示明显的降低自发活动。
1.2．降低协调运动：选取体重18±1.0g 小白鼠，在滚笼上转1h，不落下者为合格。取40只，按体重性别随机分4组，给予不同剂量酸枣仁水提物（每1ml相当7.5g生药，并稀释为1：1，1 ：0.5,1 ：0.7）与生理盐水对照，用滚笼法进行实验，滚笼转速为 6.5wk/分钟，每次放入10只小白鼠，ig给药30分钟后放入滚笼，连续转60分钟，观察动物落下只数，结果见表5。3种浓度均落下60%以上，与盐水组对照有非常显着差异。
1.3．对动物睡眠的影响：
1.3.1．酸枣仁水溶性提取物与戊巴比妥钠作用的影响：取18.0±1.0g小白鼠20只，按体重、性别随机分为二组。一组给酸枣仁水溶提取物（每ml 相当7.5g生药，稀释为 1：1）；另一组给等容量生理盐水作对照，ig给药后30分钟，每只小鼠ip 0.2%戊巴比妥钠 0.1ml/10g，每5分钟进行一次翻正反射试验直至翻止反射消失，记录30分钟内消失只数，酸枣仁水溶性提取物能加强戊巴比妥钠催眠作用。酸枣仁水溶性提取物还能显着延长戊巴比妥钠对小白鼠的睡眠时间（P<0.05），但不及氯丙嗪(P<0.01)。
1.3.2．炒枣仁煎剂对大鼠睡眠的影响：Wistar大鼠18只，体重160-240g。随机分为实验组与对照组，置于有机玻璃圆筒内单独饲养，活动不受限制，自由摄食和饮水，保持自然光照，在戊巴比妥钠麻醉下安装皮层电极，用于记录脑电。在两侧颞肌和颈肌内分别插入银丝电极以记录肌电，连续记录6小时，每只大鼠在ig前记录3天，ig后记录3天。炒枣仁煎剂每1ml相当于原生药0.5g。实验组用炒枣仁煎剂ig，每次1ml，每日2次，自记录睡眠的d3晚上开始给药，共3天。对照组用等量生理盐水。睡眠资料分析采用目测法，每30秒为一分段时间。睡眠觉醒周期分为：1）觉醒期以额-顶叶引导出的低幅快波脑电和明显的肌电活动为特征；2）慢波睡眠（Slow wave sleep，SWS）以梭形波（10-15Hz）和高幅慢波（Q波。0.5-5Hz）为特征，该期肌电活动明显减少。其中Q波少于50%者为慢波睡眠第1期（SWS1），相当于浅睡阶段；Q波超过50%者为慢波睡眠第2期（SWS2），相当于深睡阶段；3）快波睡眠（Paradoxical sleep，PS）以低幅快波（6-9H2）的脑电为特征、除偶而有肌肉抽动外无明显的肌肉活动；4）总睡眠时相（TS）包括SWS1、SWS2和PS。全部实验资料以均值±标准误（X±SD表示，用t检验统计处理。结果：实验组大鼠ig后TS和SWS2持续时间明显增长，与ig前相比，6小时内TS持续时间平均增加51.0分钟（26.O%），SWS2持续时间平均增加41.4分钟（116.3%），差异均非常显着（P<0.001）。SWS1和PS持续时间无明显变化。对照组ig生理盐水前后未见明显变化。实验组ig后TS与SWS2的发作频率与发作持续时间均有明显变化。与ig前相比，6h内TS发作频率平均减少22.7次（-36.3%），每次发作持续时间增加3.5分钟（＋95.6%）；6小时内SWS2发作频率平均增加28.3次（＋89.O%），均有非常显着的意义（P<0.001），而SWS2每次发作的持续时间延长0.3小时（＋31.6%），有统计学意义（P<0.05）。对照组ig前后对发作频率和发作的持续时间则无显着变化。在实验中还发现ig后多数大鼠的脑电图波型有明显变化，主要表现在慢波睡眠阶段高幅慢波增多，波幅增大，频率变慢，尤其是ig前睡眠量较少的大鼠更为明显。对照组在ig前后未见明显变化。
1.3.3．酸枣仁有效成分对大鼠多导睡眠描记的影响：酸枣仁用石油醚脱脂后加水抽提，再加硫酸铵至一定饱和度，析出沉淀，加水溶解，并滤去不溶物，清液调pH至3.O后，用阳离子交换柱层析，先用水洗至中性，然后用NH4OH洗脱并分部收集得两部分，分别为1.90g（SZ1）和1.86g（SZ2）。SZ1和SZ2均用生理盐水（NS）配成4g/L。在描记开始前lh按20mg/kg体重作ip。大鼠随机分3组，每组11只，分别 ip SZ1、SZ2和NS，多导睡眠描记，为了避免昼夜节律对实验影响，描记在每天同一时间进行（下午2：00-6：00）。每只大鼠均在给药前ld和当天各连续描记4h，大鼠睡眠按Usdin法。结果以均值±标准差（X±SD）表示，用t检验统计处理。结果：SZ1和SZ2组给药后睡眠总时间（TST）和慢波睡眠（SWS）显着增多，而觉醒（W）显着减少，与给药前lh相比，TST分别增加21.7±19.4分钟（±17.2%，P<0.001）和27.7±18.5分钟（＋20.O%，P<0.001）；SWS分别增加20.O±18.6分钟（＋17.O%，P<0.01)和28.2±19.0分钟（＋21.9%，P<0.001），其中慢波睡眠深睡期（SWS2）分别增加8.4±12.1分钟（＋48.8%，P<0.005）和25.3±19.4分钟（＋138.2%，P<0.01)；W分别减少21.7±19.4分钟（-19.O%，P<0.01)和27.7±18.5分钟（-27.3%，P<0.001），而慢波睡眠浅睡期（SWS1）和快波睡眠（PS）均无显着变化，NS组给药前后各时相均无显着变化。从有效成份时间效应关系看，给药当天与前ld同一时间的每小时TST和SWS2相比较，分析SZ1和SZ2的时间效应关系。又从给药后TST和SWS2效应达高峰的时间来看，SZ1在h4-5，效应达高峰时TST和SWS，分别增加45.3%(P<0.01)和186.7%（P<0.005），而SZ2在第3-4小时，效应达高峰时TST和SWS2分别增加23.6%（P<0.05）和191.4%(P<0.01)。
1.4．对抗中枢兴奋剂的作用：
1.4.1．对抗戊四氮的作用：取体重18±1.0g小鼠，各半，随机分3组。一组用酸枣仁水溶性提取物（每1ml相当7.5g生药，稀释成1：1）1.0m1/20g，分两次ig，中间相隔30分钟，用药30分钟后ip戊四氮半数惊厥量50mg/kg，观察给药后，产生全身阵挛性惊厥的只数及死亡率。对照用生理盐水。结果表明，酸枣仁水溶性提取物对戊四氮引起的惊厥有对抗作用。
1.4.2．对抗咖啡因的作用：选体重18.0±1.0g小鼠20只，各半，按体重、性别随机分二组，一组给1：1酸枣仁水溶性提取物1.0m1/20g（每1ml相当7.5g生药，稀释成1 ：1），分二次给药，中间相隔30分钟，末次给药30分钟后，给苯甲酸钠咖啡因50mg/kg。对照用生理盐水，末次给药30分钟后给苯甲酸钠咖啡因50mg/kg，用抖笼描记法记录二组小鼠30分钟内活动曲线。结果酸枣仁水溶性提取物可使描记曲线降低。
1.4.3．抗士的宁所致的小鼠惊厥作用表明：小鼠ip酸枣仁0.3ml/10g无明显的对抗作用。
2.对心血管系统的作用：
2.1．酸枣仁对实验性心律失常的影响：
2.1.1．对氯化钡所致大鼠心律失常的作用：大鼠39只，体重110-180g，雌雄不拘，分成两组，酸枣仁组20只，对照组19只。Ip 3%戊巴比妥钠1ml/kg麻醉后，再 ip 10%水合氯醛 2ml/kg 5分钟后，用RM-46型生理记录仪观察并记录Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ导联心电图。然后从舌下iv0.4%氯化钡溶液1ml/kg，5秒内注完；待其出现心律失常后，给药组从舌下iv上述酸枣仁水溶液2ml/kg，对照组注射同量生理盐水，观察10分钟内心电图的变化。注射氯化钡后，39只大白鼠均立即出现以双相性室性心动过速为主的心律失常波形。酸枣仁组给药后平均在20秒（14只在10秒以内）即转为窦性正常节律，观察至10分钟未再出现心律失常波形。对照组给生理盐水后心电图无明显变化，心律失常持续时间为1-10分钟。
2.1.2．对乌头碱所致大鼠心律失常的作用：大鼠27只，体重110-220g，酸枣仁组14只，对照组3只。用戊巴比妥钠ip麻醉（剂量同上）。用RM一46型生理记录仪观察并记录心电图的变化。以0.002%乌头碱1ml/kg舌下iv，当出现心律失常后，给药组iv酸枣仁溶液2ml/kg，对照组iv同量生理盐水，观察并比较两组15分钟内心电图的变化。注射乌头碱后，数秒至4分钟内均出现室性早搏二联律、室性心动过速等心律失常波形。酸枣仁组的14只大白鼠中有8只心电图波形有好转（即能恢复窦性节律数分钟，以后又出现心律失常，较短时间又自行恢复，如此反复数次）；而生理盐水组13只大白鼠，全部在 15分钟内持续出现心律失常波形。两组结果用X2测验直接计算概率法，测得P<0.01，相差非常显着。
2.2.酸枣仁对脑垂体后叶素引起大鼠心肌缺血的影响：
2.2.1．ip给药组：取大鼠18只，体重160-220g，分成二组，每组9只，麻醉后一组预先ip酸枣仁溶液4ml/kg （1ml相当生药1g），另一组用生理盐水。10分钟后分别由舌下iv脑垂体后叶素注射液0.5u/kg，用XDH-3型心电图仪记录注射后1、2、15、30秒和1、2、5、10分钟 时心电图第Ⅱ导联的变化。
2.2.2．iv给药组：取大鼠10只，体重160-290g，每组5只，麻醉后，一组预先从舌下iv酸枣仁溶液1.5ml/kg，另一组iv生理盐水。2分钟后，舌下iv脑垂体后叶素0.75u/kg，同上法记录各个时间的心电图变化。凡在下述第一期及第二期中各出现一项心电图变化者，定为有心肌缺血。心肌缺血的指征：第一期T波比原水平高50%以上，或S一T段明显下移或出现期前收缩。第二期S-T段明显下移或T波倒置低平，心率明显减慢。用X测验直接计算概率法分别测定ip及iv的酸枣仁组与生理盐水组出现心肌缺血的差异，结果都非常显着(P<0.01)。
2.3．对心脏的作用：酸枣仁液可使离体和在体蛙心的心率减慢，心收缩力加强，有强心作用。
3．对微循环的作用：酸枣仁液可使微血管管径扩张极为显着。
4．对动物抗缺氧能力的影响：用成年小鼠120只，根据体重随机分为：缺氧对照组、酸枣仁组，每组60只。减压缺氧前一天下午ig每只小鼠酸枣仁煎剂0.4ml（含生药0.1g）缺氧对照组ig蒸馏水0.4ml。减压缺氧前2小时重复ig一次，剂量同上。动物进入减压装置后，先快速（1000m/分钟）减压至 3000m模拟高度，然后缓速（200m/分钟）至10，000m，停l小时后回到平原高度，计算动物存活率。结果对照组存活27只，用药组存活48只，P<0.01。并用成年小鼠观察模拟高度后脑组织的氧耗量，结果用药组与对照组和平原对照组比较，P<0.05和0.01。用药后显着减少脑组织的氧耗量。
5．免疫增强作用：酸枣仁乙醇提取褐色浸膏物明显提高小鼠淋巴细胞转化值，对小鼠抗体溶血素生成也明显高于对照组，能明显增强小鼠的单核巨噬细胞的吞噬功能，可明显增加小鼠的迟发型超敏反应并能拮抗CPA引起的迟发型超敏反应的抑制。酸枣仁及多糖每天口服0.1g/kg，共给药16天，能增强小鼠的体液免疫和细胞免疫功能，并且对放射性损伤小鼠有一定保护作用。

【使用注意】：

凡有实邪郁火及患有滑泄症者慎服。
①《本草经集注》：恶防己。
②《得配本草》：肝旺烦躁，肝强不眠，禁用。
③《本草经疏》：凡肝、胆、脾三经有实邪热者勿用，以其收敛故也。
④《本草求真》：性多润，滑泄最忌。

【毒性】：

毒性：酸枣仁150g/kg给予小鼠灌胃无毒性症状，大鼠慢性毒性实验证明其毒性极低，小鼠腹腔注射半数致死量为14.33±2.015g/kg。但极大剂量亦可有毒性表现。

【临床应用】：

1．天王补心丹（《校注妇人良方》）治阴亏内热，心神不宁证。虚烦少寐，心悸神疲，梦遗健忘，大便干结，口舌生疮，舌红少苔，脉细数。生地黄120g，人参15g，丹参15g，玄参15g，白茯苓15g，远志15g，桔梗15g，五味子30g，当归身30g，天门冬30g，麦门冬30g，柏子仁30g，酸枣仁30g.上药为末，炼蜜丸如梧桐子大，朱砂三、五钱为衣，临卧竹叶煎汤下三钱，或圆眼汤佳。方中酸枣仁养心安神，为臣药。

2．归脾汤（《正体类要》）治1.心脾气血两虚。心悸怔忡，健忘失眠，盗汗虚热，体倦食少，面色萎黄，舌淡，苔薄白，脉细弱。2.脾不统血证。便血，脾下紫癜，妇女崩漏，月经超前，量多色淡，或淋漓不止，舌淡，脉细弱。白术3g，当归3g，白茯苓3g，黄芪3g，龙眼肉3g，远志3，酸枣仁3g，木香1.5g，甘草1g，人参3g.加生姜、大枣，水煎服。方中酸枣仁宁心安神，为佐药。

3．酸枣仁配生栀子，治心火过盛之烦躁，多梦，失眠。

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